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新型饲料药物添加剂喹烯酮的研究进展

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陈黎龙 (博士,江西天佳实业有限公司技术总监)
肖世平 (江西天佳实业有限公司总经理)
[摘要] 喹烯酮(Quinocetone)属喹恶啉类化学合成抗菌剂,具有抗菌谱广、使用安全高效等特点,广泛应用于成年及幼年家畜、家禽及水产动物中,可显著促进动物机体生长,提高饲料转化效率,是一种新型的饲料药物添加剂。本文对喹烯酮的理化特性、合成、药理、代谢、毒理、检测以及在动物养殖生产中的应用进行了论述,并对喹烯酮的应用前景进行了展望。
[关键词] 喹烯酮;饲料;药物添加剂
[Abstract] Quinocetone, a newly developed pharmic feed additive, is one of the quinoxaline antimicrobic agents with broad antimicrobic spectrum, high safety and significant effects. It can be used in adult and young domestic animals, poultry and aquatic livestocks, so as to promote the growth of animals and enhance the feed conversion rate significantly. Herein the physicochemical characteristics, synthesis, pharmacology, metabolism, toxicology, detection and application in animal production of quinocetone were reviewed.
[Key words] quinocetone; feed; pharmic feed additive
喹烯酮(Quinocetone)是由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所最先研制的新型抗菌剂,于2003年8月26日经我国农业部正式批准其为国家一类新兽药。喹烯酮抗菌谱广、无毒副作用、不蓄积、无残留、无三致,使用安全高效,其制剂作为促生长饲料药物添加剂,具有抗菌作用强、促进畜禽生长作用明显等优点。喹烯酮既适用于猪,也适用于禽和水产动物,特别适合于幼年畜禽的防病促生长,是一种具有广泛应用价值的新型饲料药物添加剂。
1 喹烯酮的理化特性
  喹烯酮的化学名为3-甲基-2-苯乙烯酮基-喹恶啉-1,4-二氧化物,分子式为C8H14N2O3,结构式如图1a所示,分子量306.5,熔点182.5~189℃,为淡黄色或黄绿色结晶或无定形粉末,无嗅无味,不溶于水,略溶于部分有机溶剂。喹烯酮对光敏感,容易发生光化学反应,但其2位侧链稳定不易断裂。 
2 喹烯酮的合成
  有关喹烯酮的合成,专利文献报道了两种合成工艺线路(赵荣材等,1998)。工艺线路一是以苯并呋咱为起始原料,与苯叉乙酰丙酮一步反应合成。该工艺简短,但反应混合物须过夜陈化结晶,主反应原料苯叉乙酰丙酮无现成供应,并且所用正丁醇钠催化剂价格昂贵且不稳定,具有腐蚀性与毒性,因此,该工艺实验室制备可行,而转化为实际规模化工业生产并不可取。工艺线路二也是以苯并呋咱为起始原料,分别与2,4-戊二酮(第一步)和苯甲醛(第二步)共两步反应合成。该工艺所用反应原料易得,适于工业化生产,但是所用的催化剂为甲醇钠,易燃,具有腐蚀性和毒性,价格较高,反应结束后分离困难,导致可操作性不强。戴述诚等(2005)通过反复试验,主要通过选用其它廉价易得的原料化合物、盐类催化剂及简单的溶媒,对上述专利合成方法进行了改进,使反应收率分别达到85%(工艺一)、87%(工艺二第一步)和83%(工艺二第二步),使喹烯酮的实际工业化生产可操作性大大增强,反应时间更短,收率更高,从而降低了合成生产成本。
3 喹烯酮的药理作用
  喹烯酮属喹恶啉类药物,其分子结构的母核是喹恶啉-1,4-二氧化物,同属此类结构的兽用药物还有奥拉金(Olaquindox,亦称喹乙醇)、卡巴氧(Carbadox,亦称痢立清)以及痢菌净(Mequindox)等(图1b,c,d)。喹烯酮与其它同类药物相比,其2位上的侧链更加稳定不易断裂,因而不易被动物吸收代谢,保留了其抗菌促生长作用,毒性却大大降低。喹烯酮的作用机制与喹乙醇大体相似,可选择性地抑制消化道内多种病原菌(特别是革兰氏阴性菌)的生长繁殖,同时,不影响肠道有益菌群,保护肠壁不受病原微生物或寄生虫侵害,故能有效地控制仔猪腹泻和禽巴氏杆菌病等。喹烯酮抑制肠道内的有害菌而保持其中有益菌群, 可增加肠道内各种饲料营养的消化和吸收, 有利于促进机体生长,提高饲料利用率。
4 喹烯酮的药物代谢动力学
  李剑勇等(2000)分别给肉鸡(500mg/kg体重)和猪(300mg/kg体重)单剂量口服喹烯酮,在给药后0.25~72h内的不同时间点采集血样,用高效液相色谱法(HPLC,喹烯酮最低检测浓度为4μg/ml)检测,未能检测到血液药物浓度,表明喹烯酮口服后,作用于消化道,不易被机体吸收,主要以原药形式排出体外。李剑勇等(2005a)给猪口服喹烯酮胶囊,给药量为30mg/kg体重,给药一半时开始计时,在给药后15min~48h各时间点采集血样,通过反向高效液相色谱法(RP-HPLC,喹烯酮最低检测浓度为0.04μg/ml)检测,结果表明口服喹烯酮的吸收半衰期较长(T1/2Kα=2.87h),6.53h后,血浆中喹烯酮的浓度达到高峰,峰值为0.28μg/ml,此后血浆中喹烯酮浓度逐渐减小,24h后检测不出,说明喹烯酮经口服吸收较慢,消除较快,生物利用度较低。另外,李剑勇等(2005b)对喹烯酮经口服后在猪体内侧链结构断开的代谢物进行了研究,结果显示喹烯酮以3-甲基喹恶啉-2-羧酸(MQCA)的形式从尿中排出,可将MQCA作为喹烯酮的残留标示物。
  通过14C标记的方法,可以对喹烯酮在动物体内的分布代谢情况进行精确研究。有试验分别对猪和鸡进行单剂量14C标记喹烯酮(0.4065 mg/kg体重,比活度为24.6μci/mg)静脉给药,30d后,单剂量(31.15mg/kg体重,比活度为5.187μci/mg)口服给药,进行喹烯酮在猪鸡体内药物代谢动力学的研究。结果表明,喹烯酮以原药形式代谢排泄,静脉给药符合二室开放模型,在猪和鸡体内分布半衰期很小,分布很快,分布较广,消除半衰期较短;口服给药符合一级吸收一室开放模型,在猪和鸡体内吸收较快,吸收少,经综合分析估算,猪口服喹烯酮的生物利用度为0.5%,鸡口服喹烯酮的生物利用度为3.0%,说明喹烯酮口服给药后,极少吸收进入血液和组织,大部分以原形从胃肠道排出,提示喹烯酮抗菌促生长作用的机理是主要通过猪鸡胃肠道而发挥(李剑勇等,2001、2002、2003a;田嘉铭和梁晚枫,2005)。
5 喹烯酮的毒理学
  王玉春等(1992)对喹烯酮进行了口服急性毒性试验,结果表明大白鼠LD50为8178. 996mg/kg体重,小白鼠LD50为14397. 928mg/kg体重,均在实际无毒级范畴。王玉春等(1994)进一步对喹烯酮进行了亚急性毒性试验,分别在饲料中添加50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg和300mg/kg的喹烯酮,经过90d饲喂,大白鼠及小白鼠均未出现亚急性毒性,且添加50mg/kg和100mg/kg喹烯酮能显著促进雄性大白鼠生长发育,增重比空白对照组分别提高18.19%和15.28%。许建宁等(2005)对喹烯酮的亚慢性经口毒性进行了研究,结果表明喹烯酮对大鼠的最大无作用剂量为32. 8mg/ ( kg bw·d)。王玉春等(1993a)进行了喹烯酮蓄积毒性试验,用1/20、1/10、1/5 LD50剂量连续给小白鼠灌胃20d,继续观察7d,小白鼠全部存活,毛顺而有光泽,生长正常,均比对照组多增重1~2g,10d后剖检观察无异常变化,表明喹烯酮在小白鼠体内无明显的蓄积作用。
  王玉春等(1993b)在小白鼠饲料中分别添加75mg/kg、150mg/kg和300mg/kg喹烯酮进行繁殖及致畸试验,通过三代繁殖的观察,试验组小白鼠繁殖生育能力均比对照组强,提高了产仔数、成活率和哺育成活率,并且提高了窝重;致畸试验结果表明喹烯酮能降低胚胎吸收率,提高活胎率。王玉春等(1995a)进行了长期饲喂喹烯酮对小白鼠的致癌试验,在小白鼠饲料中分别添加75mg/kg、150mg/kg和300mg/kg喹烯酮,饲养20个月后,经过临床检验、血液学检查、生物化学检查和病理组织学检查,均未发现喹烯酮有致癌作用,反而发现喹烯酮具有一定的防病促生长以及提高饲料利用率的作用。严相林等(1998)用鼠伤寒沙门氏菌TA16和TA100进行了喹烯酮的致突变性试验,结果显示,喹烯酮对鼠伤寒沙门氏菌无论直接或间接作用均未呈现致突变性。综合以上的毒理学试验研究结果,表明喹烯酮近于无毒,无蓄积、无三致作用,是一种非常安全的饲料药物添加剂。
6 喹烯酮的质量控制及残留检测
  影响喹烯酮质量优劣的主要因素是存在于其中的杂质成分,主要为合成过程中的中间体及放置过程的光解产物,这些杂质不仅降低了喹烯酮的纯度,而且可能对动物具有毒副作用。因此,对喹烯酮中杂质的检测以及对喹烯酮含量的测定是保证喹烯酮产品质量的重要措施。王艳春(1999)建立了对喹烯酮中存在的有关杂质进行快速定性检测的薄层层析法(TLC),该法可以很好地将喹烯酮中的杂质分离检测出来。苗小楼等(2000)首次采用紫外分光光度法测定了喹烯酮预混剂中喹烯酮的含量,即将喹烯酮预混剂溶解于40%二氧六环中,过滤分离得喹烯酮溶液,在312nm波长处检测,喹烯酮在2~12μg/ml范围内与吸光度呈良好的线性关系,符合郎伯—比尔定律,平均回收率为100.10%,变异系数为0.32%。
  相对于TLC和紫外分光光度法而言,采用HPLC或RP-HPLC法对喹烯酮进行检测,具有更高的精确度和灵敏性,更加符合喹烯酮添加量少,在动物组织中低残留的检测要求。柳军玺等(2000)使用YMG-H35C18色谱柱,以甲醇∶水(80∶20) 为流动相,在229nm波长处检测,采用内标法测定喹烯酮及其预混剂中喹烯酮的含量。测定结果表明,喹烯酮浓度(x)与其峰高和内标物峰高之比(y)呈良好的线性关系,线性方程为y = 0.0546x-0.0003(r=0.9999),喹烯酮在5~50μg/ml范围内呈良好的线性关系,最低检测浓度为1.25μg/ml,日内与日间变异系数分别为0. 37%和0. 49%。金录胜(2003)建立了RP-HPLC方法检测喹烯酮及其制剂含量。以Symmetry C18柱为固定相,甲醇∶水(60∶40)为流动相,流速1.0ml/min,检测波长为314nm,喹烯酮在0.05~0.25mg/ml浓度范围内呈线性关系(r=0.9993),平均回收率为99.89%。张丽芳和薛飞群(2006)首次采用HPLC法对饲料中喹烯酮的含量进行了测定。饲料用乙腈提取,使用Diamonsil C18分析柱(250mm×4.6mm,5μm),以乙腈∶水(45∶55)为流动相,流速为1.0ml/min,在波长380nm下检测,喹烯酮的质量在0.04~0.6μg范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.9999),检测限为1ng。
  喹烯酮作为一种新型饲料药物添加剂,其在动物性食品中的残留情况关乎消费者的安全,对其残留检测具有十分重要意义。李剑勇等(2003b、2004a)建立了检测猪、鸡组织器官中喹烯酮残留量的高效液相色谱法。使用Prodigy Phenyl-3(4.6mm×250mm,5μm)色谱柱,以甲醇∶水(70∶30)为流动相,流速1ml/min,在312nm波长处检测,肝、肾、肌肉、脂肪组织样品经乙酸乙酯、乙腈、正己烷、氯仿等试剂提取纯化。检测结果表明,猪脂肪、肝组织检测线性范围为0.005~0.080μg/g,最低检出浓度为0.004μg/g;猪肾、肌肉组织检测线性范围为0.008~0.080μg/g,最低检出浓度为0.075μg/g;鸡脂肪、肾脏和肌肉组织检测线性范围为0.005~0.080μg/g,肝脏组织检测线性范围为0.005~0.500μg/g,鸡各组织喹烯酮最低检出浓度均为0.005μg/g。按照上述方法,李剑勇等(2004b)对喹烯酮在猪组织中的残留进行了详细研究。试验选用1.5月龄长白猪45头,按正常饲料添加50mg/kg喹烯酮饲喂2.5个月,分别于停药后4h、1d、2d、3d、4d、6d、8d、12d和15d宰杀,取肝脏、肾脏、脂肪组织样品进行喹烯酮残留量的检测,结果表明喹烯酮在猪肌肉、脂肪和肾脏中均无残留,而在肝脏中的残留量也很小,停药后4h所有可食用猪组织中喹烯酮浓度均低于计算所得的安全组织浓度,说明该药在猪上无休药期。最近,有学者采用高效液相色谱-串连质谱法(HPLC-MS)对喹烯酮在动物组织中残留标示物MQCA的含量进行了检测,对鸡和鲫鱼组织的检出限分别为5μg/kg和1.16μg/kg,市售的鲫鱼样品中MQCA残留量低于检测限(张丽芳等,2006;王霄等,2007)。
7 喹烯酮在动物养殖生产上的应用
  喹烯酮作为喹恶啉类升级换代的饲料药物添加剂,经过近20年的系列安全性评价、饲养试验和效果验证,已经广泛用于畜牧业和水产养殖业生产中。
  徐忠赞等(1991、1995)选用2~3月龄(体重7~30kg)的长白猪和杜洛克×苏大白杂种猪,分别进行了6批次30~60d的饲养试验,结果表明喹烯酮组的增重均高于对照组,其中50mg/kg喹烯酮组多增重3.44%~23.80%,75mg/kg喹烯酮组多增重4.4%,饲料效率比对照组提高了3.29%~10.30%,仔猪腹泻发病率仅为对照组的32%~49%;与喹乙醇组相比,在3批对比试验中,喹烯酮组有2批增重高于喹乙醇组,分别高出3.44%和7.82%。李娟等(2004)选用28日龄断奶仔猪(体重为8.04±0.26kg)60头,分为对照组和试验组(每组3个重复,每个重复10头猪),对照组在基础日粮中添加15mg/kg硫酸粘杆菌素,试验组添加50mg/kg喹烯酮,饲喂31d。结果显示,试验组平均日增重为0.46±0.08kg,比对照组日增重提高4.55%,且试验组无腹泻记录,每头猪比对照组增加收入5.314元。孙鎏国等(2005)选择了出生和胎次相近的35日龄杜长淮断奶仔猪60头,随机分为4组(每组15头),对照组在基础日粮中添加100mg/kg喹乙醇,试验组分别在基础日粮中添加50mg/kg、75mg/kg和100mg/kg喹烯酮,饲喂30d。结果表明,喹烯酮能显著提高仔猪的生产性能,在饲料中添加50~75mg/kg与对照组相比,增重都有提高,其中以75mg/kg组效果最好,提高了7.87%,料肉比下降了5.88%,下痢发生率以100mg/kg组最好,下降了26.67%。
  在家禽生产上,王玉春等(1995b)以肉仔鸡为试验对象, 在饲料中添加不同剂量的喹烯酮,观察肉仔鸡的生长效果。结果表明,在饲料中添加75mg/kg的喹烯酮增重效果最好,增重率为122%,死亡率减少5.3%,料肉比达到2.53: 1,且明显降低了仔鸡腹泻率;进一步用75mg/kg的喹烯酮进行了9 批扩大试验,与空白对照组相比,平均增重率为117%,死亡率降低5.42%,饲料效率提高12%。周学辉等(2006)和曹香林等(2006)研究了不同喹恶啉类抗菌促生长剂对肉鸡生产性能的影响及其促生长机理。试验选用1日龄安卡红羽肉鸡320只(体重40.07±1.94 g),分为4组(每组4个重复,每个重复20只鸡),对照组不添加任何抗菌药物,试验组分别添加喹乙醇、喹胺醇和喹烯酮,剂量均为50mg/kg,进行6周饲养试验。结果表明,喹胺醇和喹烯酮组的日增重、采食量和饲料转化率都显著高于对照组和喹乙醇组,而喹乙醇组显著低于对照组,提示喹烯酮相对于喹乙醇而言,近于无毒,是理想的替代喹乙醇的抗菌促生长添加剂,安全有效。陈权军等(2004)选用480只1日龄樱桃谷鸭,随机分为4组(每组4个重复,每个重复30只鸭),分别为对照组、30mg/kg喹乙醇组、30mg/kg喹烯酮组和15mg/kg牛至油组,饲喂50d。结果显示,三个试验组的增重率较对照组分别提高了3.9%、10.7%和11.3%,喹烯酮和牛至油的增重效果优于喹乙醇;料肉比方面,牛至油、喹烯酮、喹乙醇分别较对照组降低7.5%、8.9%和3.1%,牛至油和喹烯酮较喹乙醇相比,均有显著改善。
  在水产养殖方面,李金善等(1999)将喹烯酮添加于鲫鱼饲料中和养鱼水中,在小环境内观察其对鱼病防治的影响。结果表明,水中应用50mg/L组和75mg/L组的存活率分别为93%和85%,而空白对照组全部死亡;饲料中添加50mg/kg组和75mg/kg组的存活率分别为100%和82%,而空白对照组至试验结束时全部死亡;试验还发现,两种不同的喹烯酮给药方法,都能保护水的纯洁度,给药组的水比较清澈,不给药的空白对照组相对混浊。
  综上所述,喹烯酮具有下列特点:合成成本适宜;应用高效(抑菌作用强,促生长作用显著);抗菌谱广(对多种致病菌有抑制作用,尤其对大多数革兰氏阴性致病菌抑制作用明显);安全性高(几乎无毒,不蓄积,无残留,无致癌、致畸、致突变作用,代谢快,几乎不被消化道吸收);环境友好(经动物排泄后不会对环境造成不良影响);动物专用且应用广泛,适用于各种家畜、禽类和水产动物等,特别适用于幼年动物,其应用前景将十分广泛。喹烯酮在动物饲料上的推荐用量为50~75mg/kg,可显著促进动物机体生长,提高饲料转化效率,对靶动物体内多种致病菌有抑制作用。因此,喹烯酮是一种安全、高效、新型的饲料药物添加剂。
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